Tsunade là cháu nội của Hokage Đệ Nhất và học trò của Hokage Đệ Tam, một trong Sannin huyền thoại của Làng Lá. Tsunade là một ninja trị thương giỏi nhất làng với khả năng triệu hồi ốc sên trị liệu, cô là một người rất xinh đẹp và có sức mạnh phi thường. Bà được mệnh danh là “Công Chúa Ốc Sên” do có khả năng triệu hồi ốc sên để chữa trị.
Vào sinh nhật của cậu em trai Nawaki, Tsunade tặng cho cậu bé chiếc vòng cổ của ông nội (Hokage Đệ Nhất) cùng cái hôn lên trán với mong ước là em mình sẽ thực hiện được ước mơ trở thành Hokage. Nhưng không may cậu lại chết trong chiến tranh thế giới giữa các làng. Tsunade nhận lại chiếc vòng từ tay Orochimaru và từ lúc đó cô quyết tâm học thuật trị thương. Trong lớp học thuật trị thương cô đã yêu Dan. Dan nói rằng anh sẽ trở thành Hokage vì anh muốn bảo vệ những người quan trọng nhất, để không ai phải chết như em gái mình. Tsunade hôn lên trán anh và tặng anh chiếc vòng như cô từng làm với em trai mình. Nhưng hạnh phúc không mỉm cười với cô. Người yêu của cô bị trọng thương trong một cuộc chiến, dù đã cố hết sức nhưng cô không cứu được anh. Nỗi đau phải mất đi tất cả người quan trọng nhất trong cuộc đời mình đã khiến Tsunade rất sợ máu bởi kỉ niệm đau buồn đó. Sự suy sụp khiến cô bỏ làng đi phiêu bạt.
Nhưng sau đó cô gặp Naruto, ý chí muốn trở thành Hokage của cậu khiến cố nhớ lại hình ảnh em trai Nawaki và Dan. Tính cách của Naruto đã khiến cô thay đổi suy nghĩ rất nhiều. Tsunade đã tặng Naruto chiếc vòng và một nụ hôn trên trán, không phải là vì Naruto luyện được Rasengan mà là vì cậu có ý chí giống như Dan và em cô, cậu đã giúp cô khắc phục được nỗi sợ máu và một lần nữa cô muốn thử đặt cược niềm tin của mình vào cậu. Cô nhận lời làm Hokage Đệ Ngũ trong bối cảnh Hokage Đệ Tam vừa mới hi sinh và Làng Lá trong cần một người lãnh đạo mới. Tsunade quay trở lại là một người yêu quý làng và đã cống hiến hết mình cho Làng Lá. Sau này Tsunade đã nhận Haruno Sakura làm học trò của mình.
Khi Pain tấn công Làng Lá, Tsunade đã dùng hết lượng Chakra phân thân ốc sên đi chữa trị cho mọi người trong làng, dẫn đến việc cô rơi vào tình trạng hôn mê sâu. Tuy nhiên cô đã kịp thời tỉnh lại lãnh đạo Làng Lá trong Đại chiến Thế giới Ninja lần thứ tư.
